出生于山东菏泽市农民家庭。1965年，举家迁往贵州山区凯里，他参加了校文艺宣传队。1970年初中毕业，李雪健被分配到210厂当车工，时不时地要在厂里排个戏、演个出。1973年入伍，后考入空政话剧团。1978年进中央实验话剧院。
在空政时，他曾因在话剧《九·一三事件》中扮演林彪而声名大噪，不仅外形酷似而且气韵夺人，并因此夺得戏剧最高奖“梅花奖”。1980年李雪健开始触电，他的第一部银幕作品是《天山行》，他扮演指导员于海洲，初识话剧和电影表演之不同。 1985年李雪健在影片《钢锉将军》中成功地扮演了将军李力，自然而有威慑力，且从30岁演到60岁，颇具难度，他的表演受到专家和观众的好评。该片获“政府奖”优秀影片奖。
1987年他受田壮壮导演之邀，在《鼓书艺人》中饰演老艺人方宝庆，演技更加成熟，并形成自己朴实而富于激情的表演风格。1988年李雪健又在《大侦探》中扮演旧时代一个机敏狭义、耿直幽默私家侦探杜义甫，表演准确流畅，张驰有致。 1989年，李雪健因主演电影《焦裕禄》而名声大震。他以一系列生活化的细节和投入的表演塑造了一个感人至深的县委书记形象，在全社会引起广泛的共鸣，同时获得了电影“金鸡”、“百花”最佳男演员奖。此后，已是“大腕儿”级的李雪健有意接演反差极大的角色，磨练演技。在李少红导演的《四十不惑》中，李雪健演了一个不算太成功的知识分子形象，但在张艺谋未获好评的影片《摇啊摇，摇到外婆桥》中，他出演的小配角却盖过了主角的光芒。

2002年，与病魔做了一年多斗争的李雪健又复出拍片。在新片《至高无上》久未露面的李雪健已恢复了往日的神采，在该片中塑造起国家税务稽查员老李。不仅如此，为了演好建国以来第一部以税务为题材的故事片《至高无上》中税务官，李雪健还“身先士卒”，深入到税务稽查的第一线，了解生活。值得一提的是，李雪健搬来了北京市地方税务局稽查一分局所长，在片中出演他的上司，可见他对复出后第一部影片的重视。之后李雪健又相继在《搭错车》等电视剧中有精彩演出。并因在此剧获第六届中国金鹰电视艺术节“观众喜爱的电视剧男演员”奖。2007年，他还出现在电视剧《新上海滩》中，扮演上海滩大亨冯敬尧。

2011年，凭借电影《杨善洲》获得第14届中国电影华表奖优秀男演员奖  ；2012年，凭借电影《一九四二》夺得第50届台湾电影金马奖最佳男配角奖 。2015年，凭借电视剧《嘿，老头！》中的精湛表演获得第13届四川电视节-金熊猫奖长篇电视剧类最佳男演员奖。 2016年参演电视剧《少帅》，饰演张作霖。10月，凭借《嘿，老头！》及《少帅》获得第28届金鹰奖最佳表演艺术奖。
2016年12月，当选中国文学艺术界联合会第十届全委会委员、副主席。